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O sequenciamento do genoma humano foi inicialmente proposto em reuniões organizadas pelo Departamento de Energia dos Estados Unidos no período entre 1984 e 1986. A comissão nomeada nessas reuniões recomendou que o Projeto Genoma Humano criasse esforços paralelos com o objetivo de sequenciar organismos como bactérias, leveduras, vermes, moscas e ratos pois são amplamente utilizados como o organismos-modelo em pesquisas. Além disso a proposta inicial, incluía ainda o investimento no desenvolvimento de novas tecnologias para o sucesso do projeto além da abertura de discussões sobre questões éticas, legais e sociais inerentes ao projeto.

Essas discussões resultaram na fundação da Organização do Genoma Humano (HUGO), em 1988. HUGO foi fundada com o objetivo de facilitar as colaborações internacionais para o desenvolvimento do PGH, além de discutir questões éticas e sociais.

Inicialmente a Organização contou com a participação de 42 cientistas de 17 países. Posteriormente esse número aumentou para 1.200 cientistas de 69 países.
O PGH foi finalmente lançado em 1990, através da parceria entre o Departamento de Energia e o Instituto Nacional de Saúde dos Estados Unidos (NIH). O programa contou também com a colaboração de outros países como a Grã-Bretanha através do UK Medical Research Council e Welcome Trust e França através do Centre d’Etude du Polymorphisme Humain. Outros países como Japão e a própria comunidade Européia também criaram esforços no sentido de agilizar o sequenciamento do genoma de leveduras. Posteriormente países como Alemanha e China também se juntaram a comunidade internacional com o objetivo de contribuir para o sucesso do andamento do projeto genoma. O projeto contou com participação de vários voluntários que doaram sangue para obtenção do DNA. De forma a garantir o sigilo das identidades dos voluntários, foi desenvolvido um processo cuidadoso para recrutamento e coleta das amostras. Foram espalhados anúncios públicos próximos aos laboratórios de coleta das amostras. Os voluntários forneceram amostras de sangue após terem sido amplamente aconselhados e depois dar o seu consentimento informado. Para garantir o sigilo, todos os rótulos foram removidos antes das amostras reais terem sido escolhidas. Além disso, um número 5 a 10 vezes maior de voluntários doaram sangue em relação ao que foi realmente utilizado no projeto, de modo que nem mesmo os voluntários saberiam se sua amostra foi usada ou não. Durante o desenvolvimento do PGH, outros projetos de sequenciamento de genomas foram implementados como por exemplo: bactérias Haemophilus influenzae, Escherichia coli e o nematódeo Caenorhabditis elegans. O sequenciamento completo do genoma da bactéria Haemophilus influenzae foi realizado pela equipe do pesquisador Craig Venter (Institute for Genomic Research). Venter e sua equipe otimizaram a tecnologia empregada para o sequenciamento, dividindo o genoma em pequenos fragmentos. Os fragmentos eram sequenciados e a sequência montada posteriormente com auxílio de softwares específicos. Essa estratégia também possibilitou o sequenciamento em tempo recorde do genoma de organismos como o da bactéria Helicobacter pylori e o da Archaea Methanococcus jannaschii.
A estimativa para o término do PGH era de 15 anos, porém com a estratégia desenvolvida por Venter, em 2000 o projeto foi considerado concluído. Em 2001, dois artigos foram publicados com os primeiros dados do PGH, compreendendo aproximadamente 90% do genoma completo. Os dados revelaram que o genoma humano possui 3,2 bilhões pares de bases, sendo o tamanho médio dos genes podendo variar entre 3.000 a 2,4 milhões de pares de bases. A sequência do genoma humano é 99,9% idêntica em todas as amostras analisadas provenientes de diferentes doadores e possui sequências repetidas, não codificantes de proteínas que constituem 50% do genoma. O cromossomo 1 possui o maior número de genes (3.168) em contrapartida ao cromossomo Y com o menor (344). Além disso, foi observado que em torno de 40% das regiões que codificam proteínas do genoma humano, são muito semelhantes às proteínas de vermes, e em torno de 50% dos genes humanos possuem grande semelhança com a sequência genômica de outros organismos.
Finalmente em abril de 2003, para comemorar o 50º aniversário da descrição da alfa hélice do DNA, a sequência do genoma humano foi totalmente disponibilizada para a comunidade científica.
Apesar de ter sido considerado concluído, muitas questões ainda permaneceram sem resposta, frustrando as expectativas da população, como por exemplo quais seriam os mecanismos para retardar o envelhecimento ou quais as chaves para a cura de doenças genéticas. Porém uma conclusão bastante interessante relacionada a complexidade de um organismo foi obtida. Os dados do PGH mostraram que a complexidade é baseada na codificação de diferentes tipos de proteínas e não na quantidade de genes. Mesmo assim, devido a quantidade e complexidade dos dados obtidos, outros projetos surgiram com o objetivo de compreender as informações obtidas no Projeto genoma Humano.

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